伊匹木单抗引起的过度免疫反应

伊匹木单抗,别名Y药、CTLA4单抗,是由百时美施贵宝研制开发的一种重组人源化单克隆抗体,可与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4(CTLA-4)结合。 自从2011年3月25日美国FDA批准沃逸(3mg/kg)单药疗法用于无法手术切除或转移性黑色素瘤的治疗以来,全世界包括我国在内的50多个国家先后都批准了此药的应用。目前此药除了应用于中晚期黑色素瘤的治疗外,也用于结直肠癌、非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、恶性胸膜间皮瘤。

逸沃是通过激活人体免疫系统来达到抗癌的目的。作为CTLA-4抑制剂,逸沃在T 细胞发育早期的活化阶段作用于淋巴结,通过抑制CTLA-4信号通路,解除癌细胞对T细胞增殖的抑制,从而帮助T细胞大量增殖、活化;逸沃激活的部分T细胞还可以分化为记忆T细胞,从而牢记战斗,保持长期作战实力,这是逸沃抗癌的机制。

但是它的副作用不容小觑,被激活的T细胞很容易发生过度免疫反应,导致患者经常处于类似于感染了病毒或细菌后的症状,如发烧、肌肉酸痛、畏寒、腹泻、腹痛、恶心、水肿等。笔者正在治疗的一位黑色素瘤患者在使用Y药后,就出现了上述反应,而且这种反应不是一次性的,而是经常出现。患者在受凉、受伤、饮食不洁,甚至穿的衣服稍微紧了一些时,便会出现上述症状,患者自己感觉自己处于过敏状态。

实际上,Y药是会引起免疫风暴的,免疫风暴又被称为细胞因子风暴,是一种致命的不正常免疫状态。正常免疫状况下,免疫系统处于可控状态,不会伤害人体本身,而免疫风暴状态下,各种免疫细胞,如T细胞、巨噬细胞和NK细胞快速增殖,并高度活化,产生大量的炎性因子和化学介质,在杀伤病原体的同时对宿主本身也会造成免疫破坏。Y药会激活T细胞,促进T细胞快速增殖,长期处于战斗状态,所以Y药引起免疫风暴不难理解。笔者接触到两例肺癌患者在用PD-​1后,因为免疫风暴而死亡。不过那两例患者都是高龄患者,一例80多岁,一例70多岁,可见此类药物应用于高龄患者应慎重。

国内目前很少有医生关注Y药和类似药物的这些副作用,导致患者在使用Y药后,产生了这些副作用却缺乏应对之策。笔者治疗过一例使用opdivo(别称O药,纳武单抗),正在治疗一例使用Y药患者,他们都出现了这种情况。笔者2017年治疗的那例使用O药后出现过度免疫反应的患者的医案《结肠癌肝转移和子宫内膜癌双癌晚期患者王某中医治疗医案》,此前已经公布,当时的治疗方案可点击以上链接阅读到。

笔者正在治疗的一例黑色素瘤患者使用3剂Y药后,肿瘤非但没有消退,反而进展更快,与此同时还出现了强烈的免疫反应。她的问题尚在解决之中,笔者此前尝试过多种方案,效果均欠佳。现在按照肠胃型感冒方案治疗,用中成药藿香正气口服液后,患者的发烧能被缓解,用四妙丸后,患者的疼痛也略有改善。此前笔者还用过桂枝加葛根汤,改善过患者的肩背酸痛。但全面缓解她的过度免疫反应,可能尚需要一段时间。

纳武单抗、伊匹木单抗这些制剂的确有一定的疗效,但是也并非对每个患者都有效,而且其副作用也非常大。​所以患者在使用时要小心观察,如果无效而且副作用太大,要及时中止,临床医师也应该为患者找到辅助治疗方案。

在治疗这类副作用的时候,中医可能比西医更有优势,因为通过这两例患者的反应,我们可以看出不同患者在使用免疫制剂后,身体反应并不完全一样,很难给他们找到统一的标准化治疗方案。中医则可以根据患者的临床症状,辨证施治,寻找到相应的治疗方案。

比如上述使用O药的患者,只出现过水肿和剧烈疼痛问题,当时笔者以五苓散、黄芪防己汤、四妙丸等合方治疗,缓解了该患者的痛苦。而目前笔者正在治疗的这例患者的反应则是腹痛、腹泻、畏寒、多汗、发烧、肌肉酸痛,这些症状与肠胃型感冒相似,又正值夏季,所以用解表化湿、理气和中的藿香正气口服液更为对症。这两例患者在用纳武单抗和伊匹木单抗治疗后出现上述过度免疫反应,西医均无良策,也只得求助于中医。

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